Пептидные биорегуляторы

В последние годы в клинической практике широко применяют пептидные биорегуляторы для профилак­тики и лечения различных заболеваний органа зрения.

В современной медицине биорегулирующая терапия является перспективным направлением патогене­тического воздействия. Известно, что организм чело­века не может существовать без постоянной регуля­ции всех его функций, которую осуществляет нервная и эндокринная системы. Особенностью функционирования эндокринной системы является передача ин­формации в форме различных химических веществ, большая часть которых имеет полипептидную приро­ду [1].

Для решения проблемы регуляции нарушен­ных функций эндокринной системы созданы лекар­ственные средства, аналогичные физиологически ак­тивным веществам, вырабатываемым в организме че­ловека. Среди них важное значение имеют пептидные биорегуляторы, осуществляющие перенос информа­ции, необходимой для нормального развития, функционирования и взаимодействия органов и тканей [2]. Нарушение медиаторной регуляции и переноса специфической информации ведет к развитию патологии межклеточных взаимодействий, что сопровождается снижением устойчивости организма к повреждающим факторам внешней и внутренней среды.

Б.И. Кузник и соавторами [3] было выдвинуто пред­положение о наличии в организме биологических регу­ляторов, осуществляющих перенос биологической ин­формации, необходимой для нормального функционирования, развития и взаимодействия клеточных по­пуляций. Авторами сформулировано представление о новом классе информативных молекул — цитомединов, которые относятся к классу щелочных полипепти­дов, имеют молекулярную массу от 1000 до 10000 Д и обладают способностью индуцировать процессы специфической дифференцировки клеток, являясь исход­ным материалом для их получения. Применение цитомединов способствует восстановлению и сохранению регуляторных механизмов синтеза необходимых бел­ковых субстратов, что приводит к нормализации гомеостаза и повышению интенсивности защитных функций организма. На этом основан принцип разра­ботки важного направления — биорегулирующей те­рапии как принципиально нового метода лечения.

Дальнейшее изучение показало, что регуляция гомеостаза осуществляется нейроэндокринными, имму­нологическими, клеточными и молекулярными механизмами. Механизмы регуляции гомеостаза коорди­нируют обмен и воспроизведение генетической ин­формации. Относительно механизма регуляции меж­ клеточного взаимодействия высказывалось предполо­жение, что эти вещества переносят от клетки к клетке определенную информацию, закодированную с помо­щью аминокислотной последовательности. Регуляторные пептиды обладают широким спектром биоло­гической активности, что указывает на огромное зна­чение этих молекул в координации функций организма [4].

В настоящее время известно уже несколько десятков регуляторных пептидов. Среди них наиболее хорошо изучены: адренокортикотропный гормон, ангиотензин, атриальный натрий-уретический пептид, вазоактивный интестинальный пептид, вазопрессин, гастрин, глюкагон, инсулин, интерлейкины, кортиколиберин, меланотропин, нейропептид, нейротензин, окситоцин, пролактин, соматостатин, тафцин, тимозины, тимотропин, тимоген, тиролиберин, холецистокинин, эндорфины, энкефалины. По химическому составу регуляторные пептиды представляют собой соедине­ния полипептидной природы, состоящие из несколь­ких аминокислот, являющихся универсальными по­ средниками клеточных популяций.

В настоящее время цитомедины выделены практи­чески из всех органов и систем животных и человека: сетчатки и хрусталика, тканей головного мозга, орга­нов иммунной системы и кроветворения (костного мозга, тимуса, селезенки, лимфатических узлов, неб­ных миндалин), сердечно-сосудистой и дыхательной систем (сердца, кровеносных сосудов, легких и брон­хов), мочеполовой системы (почек, предстательной железы, семенников и яичников), кожи и печени. Про­ веденные экспериментальные исследования выявили специфическую биологическую активность для каж­дого из полученных препаратов.

Доказано, что раз­ личные цитомедины, независимо от того, из каких ор­ганов, тканей или клеток они выделены, влияют на клеточный и гуморальный иммунитет, состояние системы гомеостаза, изменяя перекисное окисление липидов, фагоцитоз и другие защитные реакции орга­низма. Однако это действие выражено далеко не в оди­наковой степени и зависит как от характера цитомединов, так и от применяемой дозы. Методом хромато­графии цитомедины разделены на фракции, оказыва­ющие разнонаправленное действие на течение физио­логических процессов.

В последние годы доказано, что цитомедины синте­зируются в организме в естественных условиях, а не появляются в результате протеолиза и процессов вы­деления полипептидов. Установлено, что регуляторные полипептиды расположены непосредственно на поверхности клетки и отсутствуют в ядерной, митохондриальной и лизосомальных фракциях. Цитоме­дины обладают способностью изменять деятельность желез внутренней секреции (гипофиза, эпифиза, под­ желудочной железы, половых желез и др.) и функции нейропептидов, влияя на деятельность различных от­делов нервной системы подобно нейромедиаторам.

Первые сведения по применению полипептидов сетчатки в офтальмологии появились в работах А.И. Днепровской и С.В. Харинцевой в 1988 году. Ав­ торы изучали влияние пептидных биорегуляторов на показатели иммунитета и клиническое течение экспе­риментальных ретинопатии. Кроме того, исследовали его воздействие в различных концентрациях in vitro на агрегационные свойства тромбоцитов и фибринолиз. Исследования показали, что пептидный препарат из сетчатки не оказывает влияния на ристомицин и адреналин — индуцированную агрегацию.

При концент­рации препарата 1 мг/мл наблюдалось резкое угнете­ние первичной волны АДФ-индуцированной агрега­ции. При изучении влияния препарата на Т- и В- сис­тему иммунитета существенных различий в опытной и контрольной группах отмечено не было. На модели токсической дистрофии сетчатки, вызванной внутри­венным введением 3% раствора йодистого калия, из­учали воздействие полипептидов на сетчатку. На 10 день эксперимента после появления отека сет­чатки животным начинали вводить пептидный препа­рат внутримышечно. Офтальмоскопическое исследование глазного дна у животных в динамике показало уменьшение отека сетчатки и размеров очагов дистро­фии.

По данным некоторых исследователей, раннее на­ значение тимогена (в первые 3 дня после травмы) ока­зывает нормализующий эффект на показатели кле­точного иммунитета. Применение тимогена с 14 дня после травмы также способствует стимуляции клеточ­ного иммунитета, однако в 55% случаев воспалитель­ный процесс приобретал характер затяжного и реци­дивирующего. Следовательно, включение тимогена в схему медикаментозного лечения в ранние сроки после травмы существенно повышает эффективность проводимой терапии и позволяет рассматривать раннюю иммунокоррекцию при проникающих ранениях как средство профилактики развития посттравматиче­ского увеита [5].

В последнее десятилетие благодаря эксперимен­тальным и клиническим исследованиям доказана вы­сокая эффективность ретиналамина. Ретиналамин представляет собой лиофилизированный стерильный порошок, который растворим в воде, изотоническом растворе натрия хлорида, 0,25-0,5% растворе новокаина. Перед использованием содержимое флакона рас­творяют в 1 мл растворителя.

Действие ретиналамина на патологический процесс исследовалось на экспериментальных моделях дистро­фии сетчатки. Препарат оказывал выраженное терапе­втическое действие при токсической дистрофии сет­чатки, вызванной введением 3% раствора йодистого калия. При офтальмоскопии у подопытных кроликов, получавших ретиналамин, наблюдалось уменьшение отека сетчатки, что в дальнейшем нашло подтвержде­ние при гистологическом исследовании.

Проведена большая экспериментальная работа по изучению влияния ретиналамина на процессы регене­рации нейрорецепторного аппарата глаза. Экспери­менты проводились на крысах линии Кампбелл, для которых характерно развитие с 20-го дня после рождения генетически обусловленной пигментной де­генерации сетчатки. Полученные данные свидетельст­вовали о высокой способности ретиналамина тормо­зить развитие генетически обусловленных пигмент­ных дегенерации сетчатки, оказывать выраженное положительное влияние на процессы регенерации ней­рорецепторного аппарата глаза и восстанавливать его функцию.

И. Б. Максимов [6] провел ряд экспериментальных исследований по изучению эффективности пептидных биорегуляторов (тималина, тимогена, ретинала­мина) в сочетании с микрохирургическим лечением травм роговицы, сетчатки и их последствий. Автором были созданы экспериментальные модели для изуче­ния репаративных процессов в роговице и сетчатке. По данным кератоимпедансометрии, применение тималина и тимогена ускоряет в 1,5-2 раза восстановле­ние целостности поврежденных пластов роговицы (эпителиального, стромального и эндотелиального) за счет мембрано-стабилизирующего действия на по­врежденные клеточные структуры.

При сквозных ра­нениях роговицы, помимо ускорения репаративной регенерации, пептидные биорегуляторы увеличивали в 1,8 раза прочность формирующегося роговичного рубца, усиливали функцию местного иммунитета (по данным лизосомально-катионного теста в 2,2-2,5 ра­ за) и способствовали формированию незначительного по интенсивности помутнения роговицы. Примене­ние ретиналамина при экспериментальном лазерном повреждении сетчатки, а также при токсической дистрофии, вызванной действием монойодуксусной кис­ лоты, позволило у 78,4% экспериментальных живот­ных получить лечебный эффект. Отмечено ускорение в 2-2,5 раза по сравнению с контролем покрытия де­фекта сетчатки клетками пигментного эпителия, уменьшение дальнейшего развития патологического процесса и степени угнетения функционального со­стояния сетчатки по данным электроретинографии.

Ретиналамин оказывает нормализующее влияние на течение экспериментальных тромбозов вен сетчат­ки, вызванных введением тромбина. При этих состоя­ниях гистологическое исследование глаз кроликов в контрольной группе выявило грубые патологичес­кие изменения: обширные плазмо— и геморрагии, во внутреннем зернистом слое отмечалась фрагмента­ция ассоциативных нейронов, обширные очаги некро­за, захватывающие все слои сетчатки, отслойка сетчат­ки на большом протяжении. При использовании ретиналамина гистологическая картина носила более бла­гоприятный характер: отек сетчатки наблюдался толь­ ко в наружных слоях, геморрагии практически отсут­ствовали, массивные очаги некроза не регистрировались, лишь единичные нейроны подвергались разру­шению.

Учитывая антикоагулянтную и антиагрегантную активность ретиналамина, препарат применяли в комплексной терапии у пациентов с тромбозом центральной вены сетчатки. Использование ретина­ламина в виде парабульбарных инъекций способ­ствовало повышению остроты зрения, нормализации фибринолитической активности слезы, рассасыва­нию кровоизлияний на глазном дне и исчезновению отека сетчатки.

Патогенетическая обоснованность применения ре­тиналамина при диабетической ретинопатии опреде­ляется прямым тканеспецифическим действием препарата на сетчатку и способностью нормализовать со­ стояние системы гемокоагуляции [7]. В 1991 году А.Ш. Гармаева при лечении диабетической ретинопатии ретиналамином отметила, что у 72% больных по­ высилась острота зрения и контрастная чувствитель­ность в зоне высоких и низких частот, у 50% больных было обнаружено увеличение амплитуды b -волны на электроретинограмме и улучшение показателей фото­ стресс-теста.

Доказана эффективность использования ретинала­мина в комплексной терапии при неэкссудативных формах возрастной макулярной дегенерации. Препарат наиболее активен при введении его в субтеноново пространство глазного яблока [8].

Установлена эффективность применения ретинала­мина у больных, страдающих периферической пиг­ментной абиотрофией сетчатки [9]. В результате лече­ния отмечалась положительная динамика остроты зрения, расширение периферических границ полей зрения, повышение порогов светочувствительности, улучшение цветоощущения и электрофизиологических показателей.

Отмечено, что при повторных курсах лечения положительный эффект потенцируется. На­иболее убедительные данные получены в группе па­циентов, получавших ретиналамин в течение несколь­ких лет с периодичностью один или два раза в год. На­илучшие результаты лечения отмечены у пациентов с I - II стадиями пигментной абиотрофии. Использова­ние пептидного биорегулятора оказывало неспецифи­ческое влияние на иммунный статус у больных иссле­дуемой группы, проявившееся в уменьшении числа В-лимфоцитов, Т-супрессоров и увеличении Т-хелперов.

Таким образом, доказано, что ретиналамин регулирует процессы метаболизма в сетчатке, стимулирует функции клеточных элементов, способствует улучше­нию функционального взаимодействия пигментного эпителия и наружных сегментов фоторецепторов, усиливает активность ретинальных макрофагов, ока­зывает нормализующее влияние на коагуляцию кро­ви, обладает выраженным протекторным эффектом в отношении сосудистого эндотелия.

В настоящее время в клинической практике широко используют пептидный биорегулятор кортексин, ко­торый представляет собой комплекс пептидов, выде­ленных из коры головного мозга крупного рогатого скота и свиней. Кортексин обладает ноотропным дей­ствием в отношении коры головного мозга и позволя­ет осуществлять тонкую регуляцию высшей нервной деятельности через модуляцию метаболизма нейромедиаторов и регуляцию перекисного окисления в ней­ронах. Кортексин адекватно воздействует на волокна зрительного нерва и запускает механизмы саморегу­ляции в сетчатке.

Результаты экспериментальных и клинических исследований показали, что кортексин нормализует метаболизм нейромедиаторов и регули­рует различные нейромедиаторные системы, перекисное окисление и метаболизм серотонина в коре голов­ного мозга, нормализует биоэлектрическую актив­ность головного мозга, повышает концентрацию и ус­тойчивость внимания, улучшает память и устраняет явления церебральной астении, а также ускоряет усво­ение навыков и восстанавливает функциональную ак­тивность зрительного нерва. Указанные фармакологи­ческие эффекты препарата послужили основанием для использования его в комплексной терапии при ле­чении больных с возрастной макулярной дегенераци­ей и атрофией зрительного нерва.

Пептидные биорегуляторы и иммунотропные пре­параты тималин и тимоген применяются для лечения офтальмогерпеса и с целью профилактики развития посттравматического увеита.

При травмах глаз комплексное применение пептид­ных биорегуляторов (ретиналамина, тималина, кортексина) в сочетании с микрохирургическим лечением в 64,6% случаев позволяет повысить зрительные функции [5].

Использование кортексина и ретиналамина при ча­стичной атрофии зрительного нерва способствует по­вышению электрической чувствительности сетчатки и снижению порогов восприятия зрительного нерва, что показывает перспективность их применения для восстановления функции зрительного анализатора.

Комплексное применение пептидных биорегулято­ров (ретиналамина, эпиталамина, кортексина) у 106 пациентов с диабетической ретинопатией позволило достигнуть положительного клинического эффекта в 90% случаев. Пептидные препараты позволяют в ря­де случаев остановить прогрессирование ретинопатии, повысить зрительные функции за счет улучшения функциональной активности сетчатки и ретинального кровотока, нормализовать углеводный обмен и им­мунный статус пациентов.

Т.В. Ставицкая, Е.А. Егоров, Г.В. Топчиева, А.А. Древаль, М.Х. Кадырова в 2004 году провели ис­следование по сравнению нейропротекторных свойств ретиламина и эмоксипина с целью проведения нейропротекторной терапии. Нейропротекция подразумевает защиту сетчатки и волокон зрительного нерва от повреждающего действия различных факторов.

Нейропротекторную терапию применяют для лече­ния глазного ишемического синдрома (сосудистая па­тология органа зрения, обусловленная нарушением кровообращения в системе внутренней сонной и глаз­ничной артерий). В течение многих лет для лечения сосудистых заболеваний глаз применяют 1% раствор эмоксипина, который относится к классу 3-оксипири-динов и обладает антиоксидантным, антиагрегационным, эндотелиотропным и ретинопротекторным свойствами [10].

Нейропептиды обладают способностью индуциро­вать процессы специфической дифференцировки в популяции клеток, являющихся исходным материа­лом для их получения. Они влияют на клеточный и гу­моральный иммунитет, состояние системы гомеостаза, перекисное окисление липидов и другие защитные реакции организма. Это действие выражено в разной степени и зависит от применяемой дозы. Механизм действия нейропептидов в настоящее время до конца неясен. По всей видимости, эффект воздействия осу­ществляется через специфические рецепторы, распо­ложенные на поверхности клетки.

После экзогенного введения полипептидов происходит выброс эндоген­ных регуляторных пептидов, для которых введенный пептид является индуктором. Эффект пептидного каскада приводит к пролонгированию эффекта нейро­пептидов, который сохраняется даже после полного разрушения первоначального индуктора. По данным электрофизиологических исследований и световой микроскопии тканей сетчатки, выраженность нейропротекторного эффекта ретиналамина и эмоксипина практически одинакова. Однако нейропротекторный эффект ретиналамина более продолжителен.

Таким образом, комплексность и избирательность действия пептидных препаратов на морфофункциональные структуры глаза (роговицу, сетчатку и зри­тельный нерв) позволяют осуществлять системный подход к консервативному лечению дистрофических, сосудистых заболеваний и травм глаз. Многолетний опыт использования пептидных биорегуляторов в оф­тальмологии показал высокую эффективность этих препаратов при различных заболеваниях и патологи­ческих состояниях, особенно при диабетической рети­нопатии и различных дистрофических процессах сет­чатки.

ЛИТЕРАТУРА

  • Даниличев В.Ф. Офтальмология. Энзимотерапия и экс­тракорпоральная гемокоррекция. Руководство для врачей. СПб.: Гуманистика, 2002, 312 с.
  • Ролик И.С. Основы клинической фармакологии орга­нопрепаратов. М., Регбиомед, 2004, 336 с.
  • Кузник Б.И., Морозов В.Г.Давинсон В.Х. Цитомедины (25-летний опыт экспериментальных и клинических иссле­дований). СПб., Наука, 1998, 310 с.
  • Хавинсон В.Х., Трофимова С.В. пептидные биорегуля­торы в офтальмологии. СПб., ИКФ «Фолиант», 2000, 48 с.
  • Даниличев В.Ф., Максимов И.Б. Травмы и заболевания глаз: применение ферментов и пептидных биорегуляторов. Минск. Наука и техника 1994, 223с.
  • Максимов И.Б. Комплексная пептидная коррекция при микрохирургическом лечении травм глаз и их последствий: Автореф. дисс. ...д-ра мед наук. М., 1996, 42 с.
  • Хавинсон В.Х., Хокканен В.М., Трофимова С.В. Пеп­тидные биорегуляторы в лечении диабетической ретинопа­тии. СПб., ИКФ «Фолиант», 2000, 64с.
  • Максимов И.Б., Анисимова Г.В.Инволюционные цент­ральные хориоретинальные дистрофии: применение пеп­тидных биорегуляторов в комплексном лечении. СПб., ИКФ «Фолиант», 2001, 88с.
  • Применение препарата ретиналамин в офтальмологии. Пособие для врачей. СПб., 2005, 20с.
  • Тарасова Л.Н., Киселева Т.Н., Фокин А.А. Глазной ишемический синдром. М., Медицина, 2003, 176