Пептидные биорегуляторы и их использование в офтальмологии

В последние годы в клинической практике широко применяют пептидные биорегуляторы для профилак­тики и лечения различных заболеваний органа зрения.

В современной медицине биорегулирующая терапия является перспективным направлением патогене­тического воздействия. Известно, что организм чело­века не может существовать без постоянной регуля­ции всех его функций, которую осуществляет нервная и эндокринная системы. Особенностью функционирования эндокринной системы является передача ин­формации в форме различных химических веществ, большая часть которых имеет полипептидную приро­ду [1].

Решение проблемы регуляции нарушен­ных функций эндокринной системы

Для решения проблемы регуляции нарушен­ных функций эндокринной системы созданы лекар­ственные средства, аналогичные физиологически ак­тивным веществам, вырабатываемым в организме че­ловека.

Среди них важное значение имеют пептидные биорегуляторы, осуществляющие перенос информа­ции, необходимой для нормального развития, функционирования и взаимодействия органов и тканей [2]. Нарушение медиаторной регуляции и переноса специфической информации ведет к развитию патологии межклеточных взаимодействий, что сопровождается снижением устойчивости организма к повреждающим факторам внешней и внутренней среды.

Б.И. Кузник и соавторами [3] было выдвинуто пред­положение о наличии в организме биологических регу­ляторов, осуществляющих перенос биологической ин­формации, необходимой для нормального функционирования, развития и взаимодействия клеточных по­пуляций.

Информативные молекулы — цитомедины

Авторами сформулировано представление о новом классе информативных молекул — цитомединов, которые относятся к классу щелочных полипепти­дов, имеют молекулярную массу от 1000 до 10000 Д и обладают способностью индуцировать процессы специфической дифференцировки клеток, являясь исход­ным материалом для их получения. Применение цитомединов способствует восстановлению и сохранению регуляторных механизмов синтеза необходимых бел­ковых субстратов, что приводит к нормализации гомеостаза и повышению интенсивности защитных функций организма. На этом основан принцип разра­ботки важного направления — биорегулирующей те­рапии как принципиально нового метода лечения.

Регуляция гомеостаза

Дальнейшее изучение показало, что регуляция гомеостаза осуществляется нейроэндокринными, имму­нологическими, клеточными и молекулярными механизмами. Механизмы регуляции гомеостаза коорди­нируют обмен и воспроизведение генетической ин­формации.

Относительно механизма регуляции меж­ клеточного взаимодействия высказывалось предполо­жение, что эти вещества переносят от клетки к клетке определенную информацию, закодированную с помо­щью аминокислотной последовательности. Регуляторные пептиды обладают широким спектром биоло­гической активности, что указывает на огромное зна­чение этих молекул в координации функций организма [4].

Регуляторные пептиды

В настоящее время известно уже несколько десятков регуляторных пептидов.

Среди них наиболее хорошо изучены:

  • адренокортикотропный гормон;
  • ангиотензин;
  • атриальный натрий-уретический пептид;
  • вазоактивный интестинальный пептид;
  • вазопрессин;
  • гастрин;
  • глюкагон;
  • инсулин;
  • интерлейкины;
  • кортиколиберин;
  • меланотропин;
  • нейропептид;
  • нейротензин;
  • окситоцин;
  • пролактин;
  • соматостатин;
  • тафцин;
  • тимозины;
  • тимотропин;
  • тимоген;
  • тиролиберин;
  • холецистокинин;
  • эндорфины;
  • энкефалины.

По химическому составу регуляторные пептиды представляют собой соедине­ния полипептидной природы, состоящие из несколь­ких аминокислот, являющихся универсальными по­ средниками клеточных популяций.

В настоящее время цитомедины выделены практи­чески из всех органов и систем животных и человека: сетчатки и хрусталика, тканей головного мозга, орга­нов иммунной системы и кроветворения (костного мозга, тимуса, селезенки, лимфатических узлов, неб­ных миндалин), сердечно-сосудистой и дыхательной систем (сердца, кровеносных сосудов, легких и брон­хов), мочеполовой системы (почек, предстательной железы, семенников и яичников), кожи и печени. Про­ веденные экспериментальные исследования выявили специфическую биологическую активность для каж­дого из полученных препаратов.

Доказано, что раз­ личные цитомедины, независимо от того, из каких ор­ганов, тканей или клеток они выделены, влияют на клеточный и гуморальный иммунитет, состояние системы гомеостаза, изменяя перекисное окисление липидов, фагоцитоз и другие защитные реакции орга­низма. Однако это действие выражено далеко не в оди­наковой степени и зависит как от характера цитомединов, так и от применяемой дозы. Методом хромато­графии цитомедины разделены на фракции, оказыва­ющие разнонаправленное действие на течение физио­логических процессов.

В последние годы доказано, что цитомедины синте­зируются в организме в естественных условиях, а не появляются в результате протеолиза и процессов вы­деления полипептидов. Установлено, что регуляторные полипептиды расположены непосредственно на поверхности клетки и отсутствуют в ядерной, митохондриальной и лизосомальных фракциях. Цитоме­дины обладают способностью изменять деятельность желез внутренней секреции (гипофиза, эпифиза, под­ желудочной железы, половых желез и др.) и функции нейропептидов, влияя на деятельность различных от­делов нервной системы подобно нейромедиаторам.

Первые сведения по применению полипептидов сетчатки в офтальмологии появились в работах А.И. Днепровской и С.В. Харинцевой в 1988 году. Ав­ торы изучали влияние пептидных биорегуляторов на показатели иммунитета и клиническое течение экспе­риментальных ретинопатии. Кроме того, исследовали его воздействие в различных концентрациях in vitro на агрегационные свойства тромбоцитов и фибринолиз. Исследования показали, что пептидный препарат из сетчатки не оказывает влияния на ристомицин и адреналин — индуцированную агрегацию.

При концент­рации препарата 1 мг/мл наблюдалось резкое угнете­ние первичной волны АДФ-индуцированной агрега­ции. При изучении влияния препарата на Т- и В- сис­тему иммунитета существенных различий в опытной и контрольной группах отмечено не было. На модели токсической дистрофии сетчатки, вызванной внутри­венным введением 3% раствора йодистого калия, из­учали воздействие полипептидов на сетчатку. На 10 день эксперимента после появления отека сет­чатки животным начинали вводить пептидный препа­рат внутримышечно. Офтальмоскопическое исследование глазного дна у животных в динамике показало уменьшение отека сетчатки и размеров очагов дистро­фии.

По данным некоторых исследователей, раннее на­ значение тимогена (в первые 3 дня после травмы) ока­зывает нормализующий эффект на показатели кле­точного иммунитета. Применение тимогена с 14 дня после травмы также способствует стимуляции клеточ­ного иммунитета, однако в 55% случаев воспалитель­ный процесс приобретал характер затяжного и реци­дивирующего. Следовательно, включение тимогена в схему медикаментозного лечения в ранние сроки после травмы существенно повышает эффективность проводимой терапии и позволяет рассматривать раннюю иммунокоррекцию при проникающих ранениях как средство профилактики развития посттравматиче­ского увеита [5].

В последнее десятилетие благодаря эксперимен­тальным и клиническим исследованиям доказана вы­сокая эффективность ретиналамина. Ретиналамин представляет собой лиофилизированный стерильный порошок, который растворим в воде, изотоническом растворе натрия хлорида, 0,25-0,5% растворе новокаина. Перед использованием содержимое флакона рас­творяют в 1 мл растворителя.

Действие ретиналамина на патологический процесс исследовалось на экспериментальных моделях дистро­фии сетчатки. Препарат оказывал выраженное терапе­втическое действие при токсической дистрофии сет­чатки, вызванной введением 3% раствора йодистого калия. При офтальмоскопии у подопытных кроликов, получавших ретиналамин, наблюдалось уменьшение отека сетчатки, что в дальнейшем нашло подтвержде­ние при гистологическом исследовании.

Проведена большая экспериментальная работа по изучению влияния ретиналамина на процессы регене­рации нейрорецепторного аппарата глаза. Экспери­менты проводились на крысах линии Кампбелл, для которых характерно развитие с 20-го дня после рождения генетически обусловленной пигментной де­генерации сетчатки. Полученные данные свидетельст­вовали о высокой способности ретиналамина тормо­зить развитие генетически обусловленных пигмент­ных дегенерации сетчатки, оказывать выраженное положительное влияние на процессы регенерации ней­рорецепторного аппарата глаза и восстанавливать его функцию.

И. Б. Максимов [6] провел ряд экспериментальных исследований по изучению эффективности пептидных биорегуляторов (тималина, тимогена, ретинала­мина) в сочетании с микрохирургическим лечением травм роговицы, сетчатки и их последствий. Автором были созданы экспериментальные модели для изуче­ния репаративных процессов в роговице и сетчатке. По данным кератоимпедансометрии, применение тималина и тимогена ускоряет в 1,5-2 раза восстановле­ние целостности поврежденных пластов роговицы (эпителиального, стромального и эндотелиального) за счет мембрано-стабилизирующего действия на по­врежденные клеточные структуры.

При сквозных ра­нениях роговицы, помимо ускорения репаративной регенерации, пептидные биорегуляторы увеличивали в 1,8 раза прочность формирующегося роговичного рубца, усиливали функцию местного иммунитета (по данным лизосомально-катионного теста в 2,2-2,5 ра­ за) и способствовали формированию незначительного по интенсивности помутнения роговицы. Примене­ние ретиналамина при экспериментальном лазерном повреждении сетчатки, а также при токсической дистрофии, вызванной действием монойодуксусной кис­ лоты, позволило у 78,4% экспериментальных живот­ных получить лечебный эффект. Отмечено ускорение в 2-2,5 раза по сравнению с контролем покрытия де­фекта сетчатки клетками пигментного эпителия, уменьшение дальнейшего развития патологического процесса и степени угнетения функционального со­стояния сетчатки по данным электроретинографии.

Ретиналамин оказывает нормализующее влияние на течение экспериментальных тромбозов вен сетчат­ки, вызванных введением тромбина. При этих состоя­ниях гистологическое исследование глаз кроликов в контрольной группе выявило грубые патологичес­кие изменения: обширные плазмо— и геморрагии, во внутреннем зернистом слое отмечалась фрагмента­ция ассоциативных нейронов, обширные очаги некро­за, захватывающие все слои сетчатки, отслойка сетчат­ки на большом протяжении. При использовании ретиналамина гистологическая картина носила более бла­гоприятный характер: отек сетчатки наблюдался толь­ ко в наружных слоях, геморрагии практически отсут­ствовали, массивные очаги некроза не регистрировались, лишь единичные нейроны подвергались разру­шению.

Учитывая антикоагулянтную и антиагрегантную активность ретиналамина, препарат применяли в комплексной терапии у пациентов с тромбозом центральной вены сетчатки. Использование ретина­ламина в виде парабульбарных инъекций способ­ствовало повышению остроты зрения, нормализации фибринолитической активности слезы, рассасыва­нию кровоизлияний на глазном дне и исчезновению отека сетчатки.

Патогенетическая обоснованность применения ре­тиналамина при диабетической ретинопатии опреде­ляется прямым тканеспецифическим действием препарата на сетчатку и способностью нормализовать со­ стояние системы гемокоагуляции [7]. В 1991 году А.Ш. Гармаева при лечении диабетической ретинопатии ретиналамином отметила, что у 72% больных по­ высилась острота зрения и контрастная чувствитель­ность в зоне высоких и низких частот, у 50% больных было обнаружено увеличение амплитуды b -волны на электроретинограмме и улучшение показателей фото­ стресс-теста.

Доказана эффективность использования ретинала­мина в комплексной терапии при неэкссудативных формах возрастной макулярной дегенерации. Препарат наиболее активен при введении его в субтеноново пространство глазного яблока [8].

Установлена эффективность применения ретинала­мина у больных, страдающих периферической пиг­ментной абиотрофией сетчатки [9]. В результате лече­ния отмечалась положительная динамика остроты зрения, расширение периферических границ полей зрения, повышение порогов светочувствительности, улучшение цветоощущения и электрофизиологических показателей.

Отмечено, что при повторных курсах лечения положительный эффект потенцируется. На­иболее убедительные данные получены в группе па­циентов, получавших ретиналамин в течение несколь­ких лет с периодичностью один или два раза в год. На­илучшие результаты лечения отмечены у пациентов с I — II стадиями пигментной абиотрофии. Использова­ние пептидного биорегулятора оказывало неспецифи­ческое влияние на иммунный статус у больных иссле­дуемой группы, проявившееся в уменьшении числа В-лимфоцитов, Т-супрессоров и увеличении Т-хелперов.

Таким образом, доказано, что ретиналамин регулирует процессы метаболизма в сетчатке, стимулирует функции клеточных элементов, способствует улучше­нию функционального взаимодействия пигментного эпителия и наружных сегментов фоторецепторов, усиливает активность ретинальных макрофагов, ока­зывает нормализующее влияние на коагуляцию кро­ви, обладает выраженным протекторным эффектом в отношении сосудистого эндотелия.

В настоящее время в клинической практике широко используют пептидный биорегулятор кортексин, ко­торый представляет собой комплекс пептидов, выде­ленных из коры головного мозга крупного рогатого скота и свиней. Кортексин обладает ноотропным дей­ствием в отношении коры головного мозга и позволя­ет осуществлять тонкую регуляцию высшей нервной деятельности через модуляцию метаболизма нейромедиаторов и регуляцию перекисного окисления в ней­ронах. Кортексин адекватно воздействует на волокна зрительного нерва и запускает механизмы саморегу­ляции в сетчатке.

Результаты экспериментальных и клинических исследований показали, что кортексин нормализует метаболизм нейромедиаторов и регули­рует различные нейромедиаторные системы, перекисное окисление и метаболизм серотонина в коре голов­ного мозга, нормализует биоэлектрическую актив­ность головного мозга, повышает концентрацию и ус­тойчивость внимания, улучшает память и устраняет явления церебральной астении, а также ускоряет усво­ение навыков и восстанавливает функциональную ак­тивность зрительного нерва. Указанные фармакологи­ческие эффекты препарата послужили основанием для использования его в комплексной терапии при ле­чении больных с возрастной макулярной дегенераци­ей и атрофией зрительного нерва.

Пептидные биорегуляторы и иммунотропные пре­параты тималин и тимоген применяются для лечения офтальмогерпеса и с целью профилактики развития посттравматического увеита.

При травмах глаз комплексное применение пептид­ных биорегуляторов (ретиналамина, тималина, кортексина) в сочетании с микрохирургическим лечением в 64,6% случаев позволяет повысить зрительные функции [5].

Использование кортексина и ретиналамина при ча­стичной атрофии зрительного нерва способствует по­вышению электрической чувствительности сетчатки и снижению порогов восприятия зрительного нерва, что показывает перспективность их применения для восстановления функции зрительного анализатора.

Комплексное применение пептидных биорегулято­ров (ретиналамина, эпиталамина, кортексина) у 106 пациентов с диабетической ретинопатией позволило достигнуть положительного клинического эффекта в 90% случаев. Пептидные препараты позволяют в ря­де случаев остановить прогрессирование ретинопатии, повысить зрительные функции за счет улучшения функциональной активности сетчатки и ретинального кровотока, нормализовать углеводный обмен и им­мунный статус пациентов.

Т.В. Ставицкая, Е.А. Егоров, Г.В. Топчиева, А.А. Древаль, М.Х. Кадырова в 2004 году провели ис­следование по сравнению нейропротекторных свойств ретиламина и эмоксипина с целью проведения нейропротекторной терапии. Нейропротекция подразумевает защиту сетчатки и волокон зрительного нерва от повреждающего действия различных факторов.

Нейропротекторную терапию применяют для лече­ния глазного ишемического синдрома (сосудистая па­тология органа зрения, обусловленная нарушением кровообращения в системе внутренней сонной и глаз­ничной артерий). В течение многих лет для лечения сосудистых заболеваний глаз применяют 1% раствор эмоксипина, который относится к классу 3-оксипири-динов и обладает антиоксидантным, антиагрегационным, эндотелиотропным и ретинопротекторным свойствами [10].

Нейропептиды обладают способностью индуциро­вать процессы специфической дифференцировки в популяции клеток, являющихся исходным материа­лом для их получения. Они влияют на клеточный и гу­моральный иммунитет, состояние системы гомеостаза, перекисное окисление липидов и другие защитные реакции организма. Это действие выражено в разной степени и зависит от применяемой дозы. Механизм действия нейропептидов в настоящее время до конца неясен. По всей видимости, эффект воздействия осу­ществляется через специфические рецепторы, распо­ложенные на поверхности клетки.

После экзогенного введения полипептидов происходит выброс эндоген­ных регуляторных пептидов, для которых введенный пептид является индуктором. Эффект пептидного каскада приводит к пролонгированию эффекта нейро­пептидов, который сохраняется даже после полного разрушения первоначального индуктора. По данным электрофизиологических исследований и световой микроскопии тканей сетчатки, выраженность нейропротекторного эффекта ретиналамина и эмоксипина практически одинакова. Однако нейропротекторный эффект ретиналамина более продолжителен.

Таким образом, комплексность и избирательность действия пептидных препаратов на морфофункциональные структуры глаза (роговицу, сетчатку и зри­тельный нерв) позволяют осуществлять системный подход к консервативному лечению дистрофических, сосудистых заболеваний и травм глаз. Многолетний опыт использования пептидных биорегуляторов в оф­тальмологии показал высокую эффективность этих препаратов при различных заболеваниях и патологи­ческих состояниях, особенно при диабетической рети­нопатии и различных дистрофических процессах сет­чатки.

ЛИТЕРАТУРА

  • Даниличев В.Ф. Офтальмология. Энзимотерапия и экс­тракорпоральная гемокоррекция. Руководство для врачей. СПб.: Гуманистика, 2002, 312 с.
  • Ролик И.С. Основы клинической фармакологии орга­нопрепаратов. М., Регбиомед, 2004, 336 с.
  • Кузник Б.И., Морозов В.Г.Давинсон В.Х. Цитомедины (25-летний опыт экспериментальных и клинических иссле­дований). СПб., Наука, 1998, 310 с.
  • Хавинсон В.Х., Трофимова С.В. пептидные биорегуля­торы в офтальмологии. СПб., ИКФ «Фолиант», 2000, 48 с.
  • Даниличев В.Ф., Максимов И.Б. Травмы и заболевания глаз: применение ферментов и пептидных биорегуляторов. Минск. Наука и техника 1994, 223с.
  • Максимов И.Б. Комплексная пептидная коррекция при микрохирургическом лечении травм глаз и их последствий: Автореф. дисс. …д-ра мед наук. М., 1996, 42 с.
  • Хавинсон В.Х., Хокканен В.М., Трофимова С.В. Пеп­тидные биорегуляторы в лечении диабетической ретинопа­тии. СПб., ИКФ «Фолиант», 2000, 64с.
  • Максимов И.Б., Анисимова Г.В.Инволюционные цент­ральные хориоретинальные дистрофии: применение пеп­тидных биорегуляторов в комплексном лечении. СПб., ИКФ «Фолиант», 2001, 88с.
  • Применение препарата ретиналамин в офтальмологии. Пособие для врачей. СПб., 2005, 20с.
  • Тарасова Л.Н., Киселева Т.Н., Фокин А.А. Глазной ишемический синдром. М., Медицина, 2003, 176
Понравилась статья? Поделиться с друзьями: